1. fakor instrinsik
Kumpulan Materi - Faktor penting yang mengontrol jalannya reaksi enzimatik dari bahan asing adalah konsentrasinya dalam pusat aktivitas dari enzim. Konsentrasi ini tergantung pada sifat fisikokimia dan dosis bahan kimia tersebut. Faktor lain yang mengontrol adalah lipophilicity, protein binding, dan dosis. Lipophilicity penting karena dapat mengatur banyaknya absorpsi xenobiotik dari jalan masuknya (kulit, usus, paru). Bahan kimia yang bersifat lipophilic lebih mudah diabsorpsi dalam darah, sedangkan bahan yang larut dalam air kurang cepat diserap.
b. Variabel host yang mempengaruhi biotransformasi xenobiotik
beberapa konisi fisiologis, pharmakologis, dan faktor lingkungan yang mempengaruhi proses biotransformasi xenobiotik, yaitu species, strain, umur, sex, time of day, induki enzim, enzim penghambat status gizi dan status penyakit.
3. induksi enzim biotransformasi.
Aktivitas enzim biotransformasi dapat ditingkatkan dengan pemberian bahan kimia kepada manusia maupun binatang. Bahan kimia tersebut dapat berupa obat-obatan, pestisida, bahan kimia industri, bahan alami, dan etanol. Secara umum dapat dikatakan bahwa peningkatan aktivitas enzim merupakan hasisl dari peningkatan sintesis enzim biotransformasi dan proses tersebut merupakan induksi enzim.
4. inhibisi (penghambatan) enzim biotransformasi
Penghambat metabolisme xenobiotik adalah beberapa faktor yang didapat baik endogen dan eksogen yang menurunkan kemampuan enzim untuk metabolisme bahan asing. Mekanisme inhibisi meliputi kompetisi untuk kofaktor enzim, inhibisi dari komponen transportasi dalam sistem multienzim, penurunan biosintesis dan peningkatan kerusakan enzim serta ko-faktor.
5. variasi spesies, strain, dan genetik
Variasi biotransformasi di antara spesies digolongkan menjadi perbedaan kualitatif dan kuantitatif. Perbedaan kualitatif menyangkut rute metabolik yang diakibatkan oleh kelainann dari variasi spesies. Variasi kuantitatif merupakan akibat dari perbedaan kualitas enzim atau inhibitor alami.
Yang termasuk perbedaan kualitatif pada biotransformasi adalah:
- Perbedaan konsentrasi enzim
- Perbedaan isozim cytochrom P450
- Perbedaan reaksi regio spesifik
- Aspek genetik
Perbedaan kuantitatif ini predominan pada reaksi fase I.
6. Perbedaan seks pada biotransformasi
Perbedaan respons toksikologi dan farmakologi antara tikus betina dan jantan pernah diteliti. Pada pemberian hexobarbital denan dosis yang sama, tikus betina tidur lebih lama daripada yang jantan. Demikian pula pestisida parathion toksiknya dua kali lebih besar pada tikus betina dibandingkan dengna tikus jantan, hal ini disebabkan karena kemampuan pengurangan kapasitas liver dalam melakukan biotransformasi pada tikus betina lebih besar.
Perbedaan seks dalam biotransoformasi juga terjadi pada organ ekstrahepatik. Chioroform diubah menjadi zat yang reaksi (misalnya fosgen) oleh microsome sepuluh kali lebih cepat pada ginjal tikus jantan jika dibandingkan dengan tikus betina. Tikus jantan lebih peka pada paparan chiroform dan memicu nephrotoxiticity (keracunan ginjal), apabila dibandingkan dengan tikus betina yang lebih tahan (resistent).
7. Efek umur pada biotransformasi
Meningkatkan xenobiotik sering terjadi pada binatang yang lebih tua karena meningkatkannya sensitivitas dari jaringan. Demikian pula mikrosom liver dari tikus yang berumur tua terlihat penurunan toksisitas biotransformasi. Metabolit yang toksis akan memberian hubungan/asosiasi dengan penurunan toksisitass pada umur tua dan sangat muda (bayi). Hal tersebut pada tikus di mana inhibitor cholinesterase urang efektif pada umum tua dan calon tetrachlorida tidak hepatotoksik pada bayi tikus.
Menurunnya kapasitas biotransformasi berhubungan dengan penurunan kadang cytochrome P450 dan aktivitas dari enzim reduktase. Pada usia tua kaan meningkatkan biological half live dan suatu obat tidak hanya berhubungan dengan menurunnya aktivitas enzim. Namum berhubungan pula dengan menurunnya aliran darah pada ginjal dan liver, mengurangi besarnya liver, menurunkan efisiensi sistem pengeluaran urine dan sistem pengeluaran empedu serta meningkatkan bobot dari jaringan lemak.
Fetus dan bayi baru lahir menunjukkan kemampuan yang terbatas untuk biotransformasi xenobotik sehingga kemungkinan terjadnya keracunan lebih meningkat pada binatang percobaan yang lebih muda.
8. efek dari diet terhadap biotrasnformasi
Status nutrisi dari binatang percobaan adalah sangat penting untuk menerangkan pengaruhnya terhadap biotransformasi. Di bawah ini ditayangkan efek kondisi nutrisi terhadap biotransformasi.
9. Efek kerusakan liver (hepatic injury) terhadap biotransformasi
Karena liver merupakan tempat utama dari biotransformasi xenobiotik maka penyakit penyakit yang mempengaruhi fungsi normal liver dapat pula mempengaruhi proses biotransformasi, begitu pula dengan bahan kimia yang menginduksi gangguan liver (hepar) akan menurunkan biotransformasi.
Penyakit pada liver seperti hepatitis, karsinoma, ikterus karena bstruktif, cirrhosis hepatitis dan schistosomiasis akan mengurangi aktivitas proses biotransformasi. Setelah liver mengalami gangguan dan rusak akan ada fase regenerasi dari jaringan liver dan biasanya aktivitass enzim akan lebih tinggi daripada sebelum terjadinya gangguan.
Beberapa penyakit atau gangguan yang dapat menurunkan aliran darah pada liver akan menekan biotransformasi dan proses pembersihan xenobiotik. Penyakit atau gangguan tersebut diantaranya adalah semua komplikasi penyakit jantung, shock, dan hipotensi. Gangguan terhadap ginjal dapat pula menurunkan proses pembersihan xenobiotik.
Sumber : Mukono H. J. (2005). Toksikologi lingkungan. Surabaya: Airlangga University Press. (Hal 54-57)
0 komentar:
Posting Komentar